San Francisco, chính thức được biết với tên gọi Thành phố và Quận San Francisco, là một quận-thành phố thống nhất. Tính trạng quận-thành phố thống nhất được thiết lập kể từ khi đơn vị mà ngày nay là Quận San Mateo tách khỏi nó vào năm 1856.[14] Đây là quận thành phố thống nhất duy nhất tại tiểu bang California.[9] Thị trưởng thành phố cũng chính là viên chức hành chính quận và hội đồng quận hoạt động như một hội đồng thành phố. Dưới hiến chương thành phố, chính quyền San Francisco được thiết lập với hai ngành đồng quyền lực. Ngành hành pháp do thị trưởng lãnh đạo gồm có các viên chức được dân bầu và được bổ nhiệm trên toàn thành phố. Hội đồng quận gồm 11 thành viên do một chủ tịch lãnh đạo là ngành lập pháp có trách nhiệm thông qua luật lệ và ngân sách. Tuy nhiên cử tri San Francisco cũng có thể sử dụng các kiến nghị bầu cử trực tiếp để thông qua luật.

Thành viên hội đồng quận được bầu như người đại diện của khu vực riêng biệt nào đó trong thành phố.[162] Nếu như thị trưởng qua đời hay từ chức thì chủ tịch hội đồng quận trở thành quyền thị trưởng cho đến khi toàn hội đồng quận chọn một người thay thế tạm thời cho hết nhiệm kỳ hiện tại của thị trưởng. Năm 1978, Dianne Feinstein nhận chức sau khi thị trưởng George Moscone bị ám sát. Bà sau đó được hội đồng quận chọn để chấm dứt hết nhiệm kỳ. Năm 2011, Edwin M. Lee được hội đồng quận chọn để chấm dứt nhiệm kỳ của Gavin Newsom, người vừa từ chức để nhận chức phó thống đốc California.[163]

Vì địa vị quận-thành phố có một không hai tại California, chính quyền địa phương đảm trách quyền tài phán đối với bất động sản mà đáng ra nằm ngoài giới hạn quyền lực của một thành phố. Sân bay quốc tế San Francisco, tuy nằm trong Quận San Mateo, do Quận và Thành phố San Francisco làm chủ và điều hành. San Francisco cũng có một nhà tù phức hợp quận nằm trong một khu chưa hợp nhất thuộc Quận San Mateo, kế cận bên thành phố San Bruno. San Francisco cũng được phép thuê mướn vĩnh viễn Thung lũng Hetch Hetchy và trũng nước nằm trong Công viên Quốc gia Yosemite theo Đạo luật Raker năm 1913.[9]

San Francisco phục vụ trong vai trò trung tâm vùng cho nhiều chi nhánh cơ quan liên bang trong đó có tòa án thượng thẩm Hoa Kỳ, Ngân hàng Dự trữ Liên bang và cơ sở đúc tiền kim loại Hoa Kỳ. Cho đến khi bị loại khỏi biên chế vào đầu thập niên 1990, thành phố có các cơ sở quân sự lớn tại đồn San Francisco, đảo Treasure, và Hunters Point. Tiểu bang California dùng San Francisco làm nơi đặt trụ sở tòa án tối cao tiểu bang và các cơ quan khác của tiểu bang. Các chính phủ ngoại quốc duy trì trên 70 tổng lãnh sự quán tại San Francisco.[164]

Ngân sách thành phố cho năm tài chính 2011–12 là $6,83 tỷ đô la.[165] Thành phố thuê mướn khoảng 27.000 công nhân.[166]